CYCLO (ARG-GLY-ASP-D-PHE-LYS)е цикличен пентапептид, чиято сърцевина е RGD последователността (Arg Gly Asp), която е естественото място за разпознаване на лиганд за интегринови рецептори. Кръговата структура прави неговата конформация по-твърда, като значително повишава неговия афинитет и селективност към интегринови рецептори, като същевременно подобрява неговата стабилност in vivo. Способността му да устои на протеазното разграждане е по-добра от тази на линейните RGD пептиди. Изследванията показват, чеCyclo (RGDFK) TFAе мощен и селективен инхибитор на интегрин v 3, с IC50 стойност от 0,94 nM. Той може специфично да се свърже с рецептори като интегрин v 3 и v 5 на клетъчната повърхност чрез RGD последователността, блокирайки взаимодействието между интегрин и неговите естествени лиганди (като фибронектин и фибронектин), като по този начин инхибира туморната ангиогенеза, пролиферацията на туморни клетки, миграцията и инвазията. Integrin v 3 е силно експресиран в различни туморни клетки и неоваскуларни ендотелни клетки, докато нивото му на експресия е по-ниско в нормалните тъкани, осигурявайки теоретична основа за таргетна терапия.
Какъв е напредъкът в изследванията на CYCLO (-RGDFK) в терапията, насочена към тумор?
CYCLO (RGDFK), като цикличен пентапептид, показа голям потенциал в областта на туморно насочената терапия поради своята уникална RGD последователност и циклична структура. През последните години тази молекула постигна значителен напредък в основните изследвания, предклиничната оценка и ранното клинично изследване.
1. Молекулни характеристики и механизъм на действие
Най-голямата характеристика наCYCLO (RGDFK)е, че неговата основна RGD последователност може специфично да разпознава интегрин v 3, v 5 и други рецептори. Тези рецептори са силно експресирани в много туморни клетки и неоваскуларни ендотелни клетки, но нивото на експресия е ниско в нормалните тъкани. Цикличната структура кара RGD последователността да показва специфичен ъгъл в пространството, което значително повишава афинитета към интегриновия рецептор и в същото време подобрява стабилността in vivo, а способността му за разграждане на анти-протеаза е по-добра от тази на линейния RGD пептид.
2. Пробив в предклиничните изследвания
В предклинични проучвания CYCLO (RGDFK) демонстрира отлично насочване и терапевтична ефикасност. 68 Ga DOTA cyclo (RGDfK) PET образна сонда показва радиоактивно поглъщане на мястото на тумора от 12,8-18,5% ID/g и съотношение тумор/мускул от 12,5-28,6 в носещ тумор животински модел 1 час след добавяне.¹⁷⁷ Lu-DOTA-cyclo(RGDfK)При модел на рак на гърдата, единична доза от 111 MBq може да постигне степен на инхибиране на туморния растеж от 78% и няма значителна загуба на тегло или. При модел на мишка с меланом, след 2 седмици лечение, обемът на тумора намалява със 70% без значително инхибиране на хематопоетичната функция на костния мозък.
3.Ранно клинично изследване
Понастоящем радиофармацевтичните конюгати (RDC) на базата на CYCLO (RGDFK) са навлезли в етап на ранно клинично изпитване. Като PET образна сонда, ⁶⁸ Ga DOTA cyclo (RGDfK) беше успешно използван за локализиране на туморни лезии при пациенти с напреднал солиден тумор, с добра поносимост от пациента и без сериозни нежелани реакции. Фаза I клинично изпитване на ¹⁷⁷ Lu DOTA cyclo (RGDfK) за лечение на напреднали интегрин положителни тумори е в ход и неговата безопасност е предварително валидирана. Тези проучвания поставиха важна основа за клиничното приложение на CYCLO (RGDFK).
Какви са характеристиките на пропускливостта и разпределението на CYCLO (RGDFK) в микросредата на тумора?
CYCLO (RGDFK) проявява добра пропускливост и характеристики на целево разпределение в микросредата на тумора, главно чрез механизма за активно насочване, медииран от интегрин v 3, за постигане на обогатяване на туморната тъкан.
1. Характеристики на пропускливост и разпределение
Способност за обогатяване на туморна тъкан: CYCLO (RGDFK) показва значително насочване на тумора в животински модели, носещи тумор. След 1 час употреба, радиоактивното поглъщане на⁶⁸ Ga DOTA cyclo (RGDfK)на мястото на тумора може да достигне 12,8-18,5% ID/g, а съотношението тумор/мускул (T/M) може да достигне 12,5-28,6, значително по-високо от това на нормалната тъкан. Полу-животът на ¹⁷⁷ Lu-DOTA-cyclo(RGDfK) в туморната тъкан се удължава до 12,5 часа, което е от полза за натрупването на радиационна доза.
Характеристики на организационно разпределение: Поглъщането на лекарства в черния дроб, далака и червата е сравнимо с това на туморите, но бъбречното поглъщане е сравнително ниско (около 2,1-2,3% ID/g), което показва неговото високо насочване и ниска бъбречна токсичност. В модела на глиома U87MG радиоактивното поглъщане на мястото на тумора е 5,6 пъти по-голямо от това на v 3-отрицателните тумори.
Фармакокинетични характеристики: Полу{0}}животът на клирънс от кръвта на ⁶⁸ Ga DOTA cycl0 (RGDfK) е приблизително 1,2-1,8 часа, като се екскретира главно през бъбреците. В U87MG глиома и модели на ксенотрансплантация на рак на гърдата MDA-MB-435, размерът на тумора е линейно свързан с туморното поглъщане на радиоактивен индикатор.
2. Влиянието на структурната оптимизация върху пропускливостта
Модифициране на ПЕГилиране: Въвеждането на групи от полиетилен гликол (PEG) може значително да подобри фармакокинетичните свойства. Променен полуживот-от кръвен клирънс на PEG¹⁷⁷ Lu DOTA cyclo (RGDfK)беше удължен от 1,2 часа на 3,5 часа и степента на поглъщане на тумора се увеличи с около 40%, докато нормалната скорост на поглъщане на чернодробната тъкан беше намалена с 30%.
Стратегия на димеризация: Две молекули DOTA cyclo (RGDfK) се свързват чрез свързващо рамо, за да образуват димер. Афинитетът към v3 рецептора (IC 5₀=0.8 nM) е значително по-висок от този на мономера (IC 50=5.2 nM). Туморното поглъщане достига 18,5% ID/g, което е 1,4 пъти повече от мономера, а скоростта на кръвен клирънс е по-бавна (полу{7}}живот 1,8 часа срещу 0,9 часа).
Оптимизиране на PEG4 адаптера: Двата PEG4 адаптера между RGD мотива в HYNIC-2PEG4 димер (IC ₅₀=2.8 ± 0,5 nM) и HYNIC-3PEG4 димер (IC 50=2.4 ± 0,7 nM) значително подобриха афинитета на свързване за интегрин v 3, с по-силен афинитет в сравнение с HYNIC-PEG4 димера (IC 50=7.5 ± 2,3 nM).
3. Перспектива за клинично приложение
Радиофармацевтичният конюгат (RDC), базиран на CYCLO (RGDFK), влезе в ранното клинично изпитване. Като PET образна сонда, GA-DOTA-Cyclo (RGDFK) успешно локализира туморния фокус при пациенти с напреднали солидни тумори и пациентите се понасят добре. Фаза I клинично изпитване на Lu-dota-Cyclo (RGDFK) за лечение на напреднали интегрин-положителни тумори е в ход и неговата безопасност е предварително проверена.
Тези резултати показват, че CYCLO (RGDFK) има добри характеристики на пропускливост и разпределение в туморната микросреда чрез активния механизъм за насочване, медииран от интегрин v 3, който осигурява важна молекула-инструмент за туморно-насочена терапия и молекулярно изобразяване.
Какви са ограниченията на фармакокинетичните изследвания на CYCLO (RGDFK) при терапия, насочена към тумор?
Cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), високо{0}}афинитетен и силно селективен инхибитор на интегрин v 3, показва голям потенциал в области като тумор-насочена терапия, молекулярно изобразяване и тъканно инженерство. Неговата циклична структура осигурява отлична стабилност и възможности за насочване, а страничната верига на лизин улеснява функционалната модификация. Въпреки това остават предизвикателства във фармакокинетиката и селективността на насочване.
1. Недостатъчна in vivo метаболитна стабилност
c(RGDfK)лесно се разгражда от пептидази in vivo, което води до кратък полу-живот (приблизително 0,5-1 час), което ограничава неговото продължително време на действие в тялото. Въпреки че цикличната структура подобрява стабилността в сравнение с линейните RGD пептиди, тя все още е изправена пред предизвикателството на протеазното разграждане. В предклинични проучвания фармакокинетичният анализ на ¹³¹I-c(RGD)₂ показва полуживот на фаза на разпределение (t1/2) от 15,364 минути и полуживот на фаза на елиминиране (t1/2) от 123,125 минути, което показва бърз клирънс на лекарството в тялото.
2. Селективността на насочване се нуждае от подобрение
Някои нормални тъкани (като активирани съдови ендотелни клетки) също експресират ниски нива на v 3 интегрин, което може да доведе до не-целеви ефекти. Въпреки че CYCLO (RGDFK) има висок афинитет към интегрин v 3 (IC50 приблизително 0,94 nM), той все още проявява кръстосана -реактивност с други подтипове като интегрин IIb 3, което може да причини странични ефекти като тромбоцитна агрегация.
3. Индивидуална вариабилност във фармакокинетичните параметри
При животински модели фармакокинетиката на CYCLO (RGDFK) проявява не-линейни, целево-медиирани характеристики на клирънс, със значителни разлики в параметри като скорост на клирънс и обем на разпределение между различните индивиди. Например, при субект с тегло 70 kg, ключовите фармакокинетични параметри включват скорост на клирънс от 7,28 ml/h, централно и периферно отделение Vd съответно от 3,01 литра и 1,18 литра и краен полуживот от 19,3 дни. Тези параметри се влияят от фактори като телесно тегло и функция на черния дроб и бъбреците.
4. Ограничения на характеристиките на разпределение на тъканите
Въпреки че CYCLO (RGDFK) проявява високо усвояване в туморните места (до 12,8-18,5% ID/g), неговото усвояване в черния дроб, далака и червата е сравнимо с това в туморите, докато усвояването от бъбреците е по-ниско (приблизително 2,1-2,3% ID/g). Тази характеристика на тъканно разпределение може да доведе до натрупване на лекарството в нецелевите тъкани, увеличавайки риска от потенциална токсичност.
5. Предизвикателства при клиничния превод
Понастоящем повечето изследвания върху CYCLO (RGDFK) са в предклиничен стадий, като им липсват широкомащабни-данни от клинични изпитвания, за да се потвърдят неговите фармакокинетични характеристики при хора. Освен това ключови въпроси като пропускливостта на лекарството в микросредата на тумора, кинетиката на свързване с целевите места и взаимодействията с други терапевтични лекарства все още изискват по-нататъшни-задълбочени изследвания.
Накъде е насочено бъдещото й развитие?
За да се справят с горните ограничения, изследователите оптимизират неговите фармакокинетични свойства чрез стратегии като химическа модификация за подобряване на стабилността на пептида, конструиране на наноносители за защита на пептидите от разграждане и разработване на "интелигентно реагиращи" RGD циклични пептиди. Те също така разработват продукти с „двойна -целя“, които едновременно са насочени към интегрин v 3 и други туморни маркери, за да подобрят ефективността на насочване при тумори с ниски нива на експресия.
Много{0}}целева стратегия:Разработване на биспецифични или мултиспецифични молекули, които едновременно са насочени към интегрин v 3 и други туморни маркери (като EGFR, HER2) за подобряване на ефективността на насочване и терапевтичния ефект.
Интелигентно реагиращи лекарства:Конструиране на "интелигентно реагиращи" RGD циклични пептиди, които освобождават лекарства под микросредата на тумора (напр. ниско рН, висока ензимна активност) за намаляване на токсичните странични ефекти върху нормалните тъкани.
Комбинирана терапия:Проучване на комбинираното приложение на CYCLO (RGDFK) с традиционни лечения като имунотерапия, химиотерапия и лъчетерапия за постигане на синергични ефекти.
Персонализирано лечение:Въз основа на откриването на нивата на експресия на интегрин, скрининг на групи пациенти, подходящи за CYCLO (RGDFK) насочена терапия за постигане на прецизна медицина.
Защо да изберете нашия CYCLO (RGDFK)?
Изборc(RGDfK)отXi'an верен BioTech Co., Ltdе не само поради своята чистота от По-голяма или равна на 98,5%, но и защото отговаря на международните фармакопейни стандарти като CP, USP и EP. Освен това в момента използваме най-модерната производствена технология, която не само отговаря на регулаторните изисквания на основните световни пазари, но също така намалява производствените разходи. Може да отговори на вашите различни видове нужди от развитие и експериментиране.
Ако се интересувате от нашите продукти или имате критични предложения за нашите статии или не сте напълно доволни от получените продукти, моля, свържете се с нас също чрезИмейл:sales6@faithfulbio.com; Нашият екип се ангажира да гарантира пълната удовлетвореност на клиентите.