Има две различни механистични обяснения заиматиниб 152459-95-5съпротивление. Първо, мутации в местата на свързване, които отслабват взаимодействието с лиганди; Вторият е мутацията на иматиниб към специфичния модел на свързване на място, което отслабва афинитета на иматиниб към ензима.
Съгласно структурно базираната теория за рационално проектиране на лекарства и анализа на дифракционната картина на рентгеновата кристална структура на иматиниб, комбинирана с ABL киназа, изследователите първо изследват заместването на амидните групи с функционални групи на урея и бензилпиперазин с различни заместени ароматни групи ( Фиг. 1). Чрез теста за активност може да се види, че заместителите на бензоловия пръстен имат голямо влияние върху активността. От съединения 11-15 може да се види, че въвеждането на малки заместители в позиция 3 на бензеновия пръстен може да увеличи активността и активността ще намалее, когато заместителите станат по-големи, особено в съединение 14. Когато позиция 3 на бензоловият пръстен става позиция 4, активността ще намалее значително. Въз основа на анализа на тези данни за активността, изследователите продължиха да оптимизират молекулярната структура, да поддържат амидната връзка непроменена и да добавят заместители вместо метил пиперазин. Чрез тази дизайнерска концепция беше получено откритието на съединение 16, нилотиниб.
|
|
| Фигура 1 процес на оптимизиране на нилотиниб | Фиг. 2 Рентгенова кристална структура на нилотиниб (E) и иматиниб (f) и връзката им с ABL киназа |
Чрез анализ на рентгеновата кристална структура (фиг. 2) може ясно да се види, че начинът на свързване на амидната връзка между нилотиниб (E) и иматиниб (f) е много подобен, но заместителите метилимидазол и трифлуорометил на нилотиниб са точни намира се върху съответния хидрофобен джоб и може да се свърже по-добре; В същото време може да се поддържа добра разтворимост и клетъчната му активност е десетки пъти по-висока от тази152459-95-5 Иматиниб.
Въз основа на същата концепция за дизайн, изследователите запазиха метилпиперазин на иматиниб непроменен и въведоха серия от малки хидрофобни групи на позиция 3 на бензоловия пръстен. Установено е, че въвеждането на халогенни атоми може да подобри молекулярната активност. Установено е, че трифлуорометилът е добър избор. В същото време, за да увеличат хидрофобността, намалена от трифлуорометил, изследователите замениха пиридиновия пръстен с по-полярен пиримидинов пръстен и установиха, че метилпиперазиновата група е малко твърде голяма, използвайки вместо това диметиламинопиролидин, въпреки че активността е малко по-ниска, селективността е по-добра. Тази молекула е по-късноБафетиниб (фиг. 3).
|
|
| Фиг. 3 Рентгенова кристална структура и структура на Baflutinib ABL киназа | Фиг. 4 оптимизационен процес от смес за разсад до оловно съединение |
Bristol Myers Squibb направи обстойно скрининг за Lck киназа и получи съединението за кълнове на 2-аминотиазол. Чрез голям брой тестове за молекулен синтез и активност беше установено, че съединения 5А и 5b имат предимства при неактивност. В същото време той синтезира редица карбаматни, урея и амидни съединения и открива редица съединения с отлична активност. Чрез теста е установено, че 2,4,6-тризаместената Pyridinesvia предпочита малки групи, като метил или хлор. Чрез сравнението се установява, че циклопропилформамидът е свързан към незаместения тиазолов пръстен на позиция 4 и активността е много добра, когато амидната връзка е свързана с амидната връзка на позиция 5. Въпреки това, когато амидната връзка е свързана с бензоловия пръстен, заместването или модификацията на метиловата група на позиция 2 ще доведе до намаляване на активността, така че се получава оловно съединение 23 (фиг. 4)
|
|
| Фиг. 5 кристална структура на съединение 23 и място на свързване на АТФ | Фигура 6 данни за структурата и активността на дазатиниб |
Чрез кристалната структура на съединение 23 и мястото на свързване на АТФ (фиг. 5), изследователите конструират модел на свързване на Lck киназа. Чрез множество оптимизации беше установено, че активността е значително подобрена чрез замяна на амидната връзка с пиримидин. И накрая, беше установено, че съединение 27 е най-ефективният инхибитор на Lck, по-късно дазатиниб. Структурата е показана на фиг. 6.
Тъй като FDA одобри152459-95-5 Иматинибза лечение на хронична миелоидна левкемия, различни киназни инхибитори са използвани за лечение на различни злокачествени тумори. В момента няколко са под клинична оценка. Структурно-базираният лекарствен дизайн играе много важна роля в откриването и оптимизирането на селективността на лекарствата, инхибиращи киназата. В първоначалния проект за откриване на лекарства за киназа, оловните съединения обикновено се произвеждат чрез високопроизводителен скрининг или виртуален скрининг. Наличието на рентгенова кристална структура води до широко приложение на изследователски методи, базирани на структура / фрагменти в процеса на откриване и оптимизиране на оловни съединения. Селективността е много важен въпрос при проектирането на киназни инхибитори. С развитието на технологиите и задълбочаването на изследванията се надяваме, че в бъдеще могат да бъдат намерени инхибитори на киназа с по-висока специфичност и по-ниска токсичност.
Тържествено декларираме, че авторските права на тази статия принадлежат на оригиналния автор. Препечатката на тази статия е само с цел разпространение на повече информация. Ако информацията за автора е отбелязана неправилно, моля, свържете се с нас за промяна или изтриване за първи път. Благодаря ти.