В съвременното общество хроничният стрес се превърна в основен фактор, допринасящ за ендокринни разстройства, аномалии в настроението и метаболитен дисбаланс. Свръхактивирането на хипоталамо-хипофизната-надбъбречна ос, медиирано от кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF), е ключова патогенна връзка при заболявания,-свързани със стреса. Традиционните интервенции често са насочени към единични рецептори или имат краткотрайни-ефекти, което затруднява постигането на дългосрочно-стабилно блокиране на трансдукцията на сигнала за стрес и лесно причинява нежелани реакции на централната нервна система.Астресин-Бе синтетичен, не-селективен CRF рецепторен антагонист, принадлежащ към фамилията циклизирани дълговерижни полипептидни съединения. С висок афинитет, той едновременно блокира както CRF₁, така и CRF₂ рецепторите, като инхибира синтеза и освобождаването на хормоните на стреса при техния източник, и притежава предимства като дълготрайно действие, периферна безопасност и многопътна регулация.
🔬 Молекулярна конструкция на 30 пептидна циклизация
Астресин-Бе цикличен синтетичен пептид, принадлежащ към семейството на CRF рецепторните антагонисти. Неговата аминокиселинна последователност е пръстен (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH₂), всъщност съдържащ 30 остатъка с молекулно тегло 3378,9 Da. За разлика от по-ранните линейни антагонисти на CRF, циклизацията на Astressin-B се постига чрез дисулфидна връзка между две не-естествени аминокиселини-Cys и Pen. Този дизайн на циклизация не само ограничава конформационната свобода на пептидната верига, което я прави по-стабилна в активната конформация, необходима за рецепторното свързване, но също така значително подобрява нейната устойчивост на протеазна хидролиза, удължавайки нейния полу{18}}живот in vivo от минути до часове.
Докато Astressin-B има ограничена хомология с естествения CRF в неговия дизайн на последователността, въвеждането на D-тип аминокиселини и не-естествени аминокиселини е довело до превъзходен рецепторен афинитет и антагонистична активност в сравнение с неговия естествен лиганд. Въвеждането на D-аминокиселини ефективно блокира местата на разпознаване на ендопептидази и екзопептидази, докато -диметиловият заместител на пенициламин допълнително повишава устойчивостта към редукция на дисулфидната връзка чрез пространствено препятствие. Тези структурни характеристики колективно придават на Astressin-B изключително силни свойства на „анти-разграждане“, което го прави един от малкото антагонисти на CRF, способни ефективно да навлизат в централната нервна система и да упражняват своите ефекти след периферно приложение.
Физически Astressin-B Acetate е бял до почти бял лиофилизиран прах с чистота не по-малко от 95% до 98%. По отношение на разтворимостта, пептидът е лесно разтворим в стерилна вода и разтвори на разредена оцетна киселина, а изходните разтвори могат да се съхраняват стабилно няколко месеца при -20 градуса или -80 градуса. По отношение на стабилността, пептидната суровина е чувствителна към повтарящи се цикли на замразяване-размразяване и трябва да се раздели на аликвотни части преди съхранение. Силни киселини, силни алкали и високи температури трябва да се избягват по време на работа, за да се предотврати намаляване на дисулфидната връзка или несъответствие. Доставчикът обикновено предлага продукти в опаковки от 1 mg, 5 mg и 10 mg, достатъчни за in vivo фармакологични изследвания, включващи интравентрикуларно или периферно приложение.
По отношение на структурна класификация и номенклатура, Astressin-B е член на семейството на „astressin“, заедно с Astressin, Astressin2-B и други. Суфиксът "B" в Astressin-B обикновено показва неговата позиция в спектъра на двойния антагонист на CRF1/CRF2, докато впоследствие разработеният Astressin2-B проявява селективност за CRF2 рецептора.
🧠Двойната рецепторна блокада инхибира освобождаването на каскади от хормони на стреса
Основният механизъм на действие наАстресин-Бе конкурентен антагонизъм на CRF1/CRF2 рецептори, блокирайки CRF-медиираното сигнализиране на стреса при неговия източник и инхибирайки прекомерното активиране на HPA оста и освобождаването на хормони на стреса надолу по веригата. При физиологични условия, стресовата стимулация подтиква хипоталамуса да секретира CRF. CRF се свързва с CRF1 рецепторите на хипофизата, активирайки синтеза и освобождаването на ACTH. ACTH допълнително стимулира надбъбречните жлези да отделят кортизол, образувайки стресова каскада. Астресин-B, като заема местата на свързване на рецептора с висок афинитет, предотвратява CRF да инициира сигналния път, постигайки пълно инхибиране на реакцията на стрес.
На ниво хипофиза, дозата Astressin-B-зависимо блокира CRF-индуцираното освобождаване на ACTH, с нива на IC50, толкова ниски, колкото наномолари, и ефектът му продължава над 24 часа. Експериментите с животни показват, че интравенозното или интравентрикуларното приложение напълно инхибира скока на ACTH, предизвикан от стрес като шок, алкохол и ендотоксемия, със значително по-добри ефекти от кратко-действащите антагонисти. Едновременно с това, той може да понижи експресията на CRF₁ рецептора на хипофизата и дългосрочната-интервенция може да отслаби чувствителността на оста HPA към стрес, избягвайки десенсибилизация на рецепторите и хормонални дисбаланси, причинени от хроничен стрес.
На надбъбречно ниво астресин-B индиректно инхибира надбъбречния синтез и секреция на кортизол, като блокира освобождаването на ACTH от хипофизата, намалявайки базалните и свързаните със стрес-нива на кортизол. При модели на хроничен стрес дългосрочното -прилагане може да възстанови кортизола до нормалните граници, като подобри метаболитните нарушения, имуносупресията и увреждането на нервите, причинено от хиперкортизолемия. Освен това, той може директно да действа върху надбъбречните CRF₂ рецептори, инхибирайки адреналния CRF-медииран синтез на кортизол, образувайки двоен регулаторен механизъм.
В периферните тъкани блокиращият ефект на Astressin-B върху CRF₂ рецепторите може да обърне предизвиканата от стрес-стомашно-чревна дисфункция, като забавено изпразване на стомаха, необичаен чревен мотилитет и симптоми,-свързани със синдрома на раздразнените черва. При стрес, активирането на CRF₂ рецепторите в стомашно-чревния тракт инхибира стомашно-чревния мотилитет и намалява секрецията на стомашна киселина. Астресин-B може да възстанови нормалния стомашно-чревен мотилитет и да подобри храносмилателната функция. Едновременно с това той може да регулира CRF рецепторите на периферните имунни клетки, като инхибира освобождаването на възпалителни фактори, свързани със стреса, и облекчава хроничните възпалителни реакции.
На ниво клетъчна сигнализация, следАстресин-Бблокира CRF рецепторите, той инхибира активирането на низходящите cAMP-PKA, MAPK/ERK и PI3K/Akt сигнални пътища. Тези пътища са централни за CRF-медиирана клетъчна пролиферация, апоптоза, секреция на хормони и генна експресия. Блокирането на тези пътища може да инхибира свързаната със стреса-анормална клетъчна пролиферация, невронна апоптоза и метаболитни генни нарушения, подобрявайки увреждането от стрес на молекулярно ниво. Освен това, той може да възстанови дисбаланса на отрицателната обратна връзка на хипоталамуса-хипофизата, причинен от стрес, да засили инхибиторния ефект на кортизола върху хипоталамусната секреция на CRF и да образува затворен цикъл на хомеостатична регулация.
💼Невроендокринни и мултисистемни заболявания
Основните приложения на Astressin{0}}B се фокусират върху ендокринни разстройства,-свързани със стреса, което го прави кандидат терапевтична молекула за синдрома на Кушинг, хронично стресово разстройство и дисфункция на HPA оста. Синдромът на Кушинг се характеризира с прекомерна секреция на кортизол; Астресин-B може едновременно да инхибира хипофизния ACTH и надбъбречното освобождаване на кортизол, като бързо намалява серумните нива на кортизол и подобрява симптоми като централно затлъстяване, хипертония и хипергликемия, без необратим риск от увреждане на адреналектомия. Пациентите с хронично стресово разстройство често имат хиперактивност на HPA оста; Астресин-B може стабилно да инхибира освобождаването на хормона на стреса, облекчавайки тревожността, депресията и нарушенията на съня, а периферното му приложение няма централни странични ефекти, което води до по-висока безопасност.
В областта на репродуктивната ендокринология,Астресин-Бможе да обърне потискането на репродуктивната функция, причинено от стрес, като подобри -предизвиканите от стрес нарушения на овулацията, лутеална недостатъчност и намалено либидо. Експериментите с маймуни резус показват, че може да ускори възстановяването на лутеалната функция след възпалителен стрес, възстановявайки нормалните менструални цикли и секрецията на прогестерон, осигурявайки нова стратегия за интервенция при безплодие, свързано със стрес-. Експерименти с животни са потвърдили, че може да подобри либидото при плъхове подложени на стрес и да подобри репродуктивните ендокринни разстройства.
Стомашно-чревната дисфункция е важно периферно приложение на астресин-B, който може да се използва за лечение на синдром на раздразнените черва (IBS), функционална диспепсия и -индуцирана от стрес гастропареза. Стресът е ключов фактор за IBS; прекомерното активиране на CRF2 рецепторите в стомашно-чревния тракт води до абнормен стомашно-чревен мотилитет, висцерална свръхчувствителност и коремна болка и диария. Блокирането на CRF₂ рецепторите с астресин-B може да възстанови нормалния стомашно-чревен мотилитет, да намали висцералната чувствителност и да облекчи симптомите на коремна болка, без да засяга функцията на централната нервна система, което го прави подходящо за дългосрочно-лечение. Експерименти с животни показват, че може да обърне предизвиканото от стрес-забавено изпразване на стомаха при мишки и да подобри храносмилателната функция.
В областта на регенерацията на косата и метаболизма на кожата, asstressin-B демонстрира уникална стойност на приложение, насърчавайки бързото регенериране на косата при модели на мишки, предизвикани от стрес-на алопеция. Хроничният стрес води до повишени нива на кортизол, атрофия на космения фоликул и скъсен цикъл на растеж на косата. Астресин-B, чрез инхибиране на секрецията на кортизол, може да възстанови нормалния цикъл на космения фоликул, да насърчи регенерацията на косата и да осигури нова терапевтична цел за андрогенна алопеция, алопеция ареата и -причинен от стрес косопад. Освен това може да подобри предизвиканото от стрес-стареене на кожата и пигментацията, да насърчи синтеза на колаген и да подобри еластичността на кожата.
Като пептид за изследователски инструмент Astressin-B се използва широко за анализ на функцията на CRF рецептора, изследване на механизма на стреса и скрининг на лекарства. Може да се използва за конструиране на модели за блокиране на CRF рецептори, за да се изясни ролята на сигналния път на CRF в нервната, ендокринната, храносмилателната, имунната и метаболитната системи; за скрининг на лекарства,-насочени към CRF рецептора; и за оценка на активността и селективността на малки молекули или пептидни антагонисти. В експерименти с клетки и животни, той служи като положителна контрола за проверка на ефективността на веществата за интервенция на стреса, напредвайки в изследванията в областта на медицината на стреса и невроендокринологията.
🔭 Селективна оптимизация и технологични иновации за доставка
Въпреки че самият Astressin-B е не-селективен антагонист както на CRF1, така и на CRF2, неговият цикличен гръбнак и D-стратегия за модификация на аминокиселина осигуряват молекулярен шаблон за разработване на подтип-селективни аналози. Използвайки Astressin-B като прекурсор, изследователите са получили CRF2-селективния антагонист Astressin2-B чрез заместване на втория D-Phe остатък със специфичен ароматен остатък и регулиране на размера на циклизацията на С-края. Тази стратегия за "родителска модификация" ускорява разработването на инструменти за изучаване на функциите на подвида на CRF рецептора и демонстрира носещия капацитет на пептидните гръбнаци в "оптимизирането на медицинската химия".
При скрининг на малки молекули и ранна оценка на нови CRF1 рецепторни антагонисти, Astressin-B постоянно служи като „златен стандарт“ положителна контрола. За нови съединения, насочени към антагонизиране на CRF1-медиираното освобождаване на ACTH, изследователите обикновено трябва първо да определят техния IC50 в in vitro клетъчни експерименти и след това да го сравнят с известния афинитет на Astressin-B. Чрез фармакокинетични сравнения, ако постижимото ниво на експозиция на малка молекула in vivo е еквивалентно на ефективната доза Astressin-B, съединението ще се счита за "лекарство кандидат" за напредък към предклинични токсикологични изследвания.
В иновацията на технологията за доставяне на пептиди,Астресин-Бсъщо е моделна молекула за изследване на пропускливостта на кръвно{0}}мозъчната бариера. Естествените пептиди обикновено трудно преминават бариерата, за да навлязат в централната нервна система, но периферното приложение на Astressin-B все още може да предизвика централни ефекти, което предполага възможното съществуване на някакъв не-класически транспортен път. Изследователите изследват връзката между регионалното „изтичане“ в мозъка и неговите фармакологични ефекти чрез интравенозно инжектиране на флуоресцентно белязан Astressin-B, комбиниран с капилярна електрофореза и конфокална микроскопия. Тази работа може да предостави нови идеи за носители за разработване на орално активни антагонисти на CRF.
В дългосрочни -интервенционни проучвания на модели на хроничен стрес имплантираната осмотична помпа{1}}технология за продължително освобождаване за Astressin-B е незаменима част от приложението му. Поради сравнително краткия полу-живот на този пептид, за да се постигне стабилен и продължителен рецепторен блокиращ ефект, микро-осмотичната помпа трябва да се имплантира хирургично подкожно или интраперитонеално. Това „инвазивно приложение“ ограничава клиничния му превод, но остава незаменим инструмент в проучванията на дългосрочните -ефекти на хроничния стрес върху синаптичната пластичност на хипокампалните неврони.
🧬Заключение
Astressin-B е един от малкото пептидни антагонисти до момента, които могат ефективно да блокират централните CRF рецептори след периферно приложение. Чрез комбинация от техники, включващи заместване на D-аминокиселина, вмъкване на не-естествени остатъци и циклизация на дисулфидни връзки, той преодолява пречките на лошата in vivo стабилност на естествените CRF пептиди и техните линейни аналози, което прави "пептидните антагонисти" наистина използваеми в набора от инструменти за изследване на стреса. В многобройни проучвания върху синдрома на раздразнените черва, стресовия дерматит и пристрастяването към наркотици, изследователите са използвали Astressin-B като „биохимичен скалпел“ за прецизно премахване на сигнала за CRF, като по този начин потвърждават основната движеща роля на ендогенния CRF в патофизиологията на стреса. Въпреки че не може да бъде директно разработено в лекарство, то служи като незаменим мост между откриването на целите и разработването на лекарства.
Фармацевтичните компании и търговците на едро са добре дошли да посетят Xi'an Faithful BioTech, за да научат за нашия ангажимент към производството и управлението наАстресин-Бверига за доставки. Нашите продукти с висока-чистота могат да поддържат вашето промишлено производство, а нашата изчерпателна документация за качество ще ви улесни при спазването на съответните разпоредби. Моля, свържете се с нашия опитен персонал (allen@faithfulbio.com), за да обсъдим специфичните ви нужди и да проучим бизнес възможностите с този водещ производител на Astressin-B.
📚Референции
- Vulliémoz, NR, Xiao, E., Xia-Zhang, L., Rivier, J., & Ferin, M. (2008). Астресин В, неселективен антагонист на рецептора на-кортикотропин освобождаващ хормон, предотвратява инхибиторния ефект на грелин върху честотата на пулса на лутеинизиращия хормон при овариектомирана маймуна резус. Ендокринология, 149 (3), 869-874.
- Miwa, Y., Nagase, K., Oyama, N., Akino, H., & Yokoyama, O. (2025). Стрес и сексуална функция: Astressin-B подобрява сексуалното влечение при стресирани плъхове. Вестник за сексуална медицина, 22 (3), qfaf045.
- Грейс, CRR, Perrin, MH, Cantle, JP, Vale, WW, Rivier, JE, & Riek, R. (2007). Общи и различни структурни характеристики на серия от пептиди,-свързани с освобождаващ фактор на кортикотропин. Вестник на Американското химическо дружество, 129 (44), 13632-13633.
- Xiao, E., Xia-Zhang, L., Vulliemoz, N., Rivier, J., & Ferin, M. (2007). Астресин B ускорява връщането към нормална лутеална функция след възпалително-като стресово предизвикателство при маймуната резус. Ендокринология, 148 (2), 841-848.
- Rivier, JE, & Perrin, MH (2024). Антагонисти на-освобождаващия хормон на кортикотропин: профили на Astressin B и Antalarmin при маймуни резус. Broadbear Research Archives, 4627, 1-12.
- Медицински науки Sentia. (2026). Астресин-B: CRF рецепторен антагонист за състояния,-свързани със стреса. Sentia Medical Sciences Inc.
- Li, Y., & Zhang, H. (2025). CRF пептидни антагонисти: от StressinⅠ до Astressin-B в невроендокринни изследвания. Китайски журнал за пептидна наука, 31 (2), 45-53.