Adipotide Peptide пептид за-отслабване ли е открит в кръвоносните съдове на мастната тъкан?

В областта на изследването на затлъстяването и метаболитните заболявания,Адипотиден пептиде революционен синтетичен химерен пептид, разработен от MD Anderson Cancer Center през 2004 г. Неговата основна концепция за дизайн е да прекъсва кръвоснабдяването на мастната тъкан и да индуцира исхемична апоптоза в адипоцитите, напълно различно от традиционните подтискащи апетита или метаболитни регулатори, използвани за загуба на тегло. Този пептид е съставен от насочващ цикличен пептид и склонен към апоптоза-линеен пептид, свързан с къса свързваща област. Има молекулно тегло приблизително 2460 Da, а индустриалната му форма е бял лиофилизиран прах с умерена водоразтворимост и висока стабилност.

🔬Химерни молекули, индуцирани от ангиогенеза и апоптоза

Химически,Адипотиден пептиде бифункционален химерен пептид, слят заедно с два функционални модула: насочване и убиване. Неговата структурна последователност е Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, обикновено съществуваща в циклична форма и свързана с апоптоза-индуциращ пептид чрез Gly-Gly гъвкав линкер. Деветте N-крайни аминокиселинни остатъка образуват дисулфидно-свързана циклична структура, съставляваща насочващия пептид на мастната тъкан. Тази циклична структура, стабилизирана от вътрешномолекулни дисулфидни връзки, придава резистентност към протеаза и конформационна твърдост, образувайки структурната основа за нейното специфично разпознаване на мастните кръвоносни съдове.

 

С{0}}крайният индуциращ апоптоза-пептид (KLAKLAK)₂ е катионен амфифилен -спирален пептид. Тази последователност се състои от повтарящи се левцинови и лизинови остатъци, носещи положителен заряд при физиологично pH, което позволява електростатични взаимодействия с отрицателно заредената вътрешна митохондриална мембрана. Веднъж попаднал в клетката, този пептид директно нарушава целостта на митохондриалната мембрана, предизвиквайки освобождаването на цитохром с и инициирайки апоптоза. Поради изключително ниското му проникване през плазмената мембрана на нормалните клетки, неговата токсичност е силно зависима от насочващите пептиди, доставящи молекулата до повърхността на целевата клетка, последвано от интернализиране в клетката. Този подобен на пролекарство-дизайн пространствено ограничава активността на адипотида до васкуларните ендотелни клетки на мастната тъкан, минимизирайки не-целевата токсичност за други тъкани.

 

Физически адипотидният пептид, като изследван химикал, обикновено се доставя като бял до почти бял лиофилизиран прах с чистота най-малко 95% или 98%. Той е лесно разтворим в стерилна вода и трябва да се съхранява при -20 градуса или -80 градуса в запечатан контейнер, защитен от светлина. Повтарящите се цикли на замразяване-размразяване трябва да се избягват след разтваряне. Неговото молекулно тегло е приблизително 1900-2000 Da, което го класифицира като средно{13}}до късоверижен пептид и може да се произвежда масово, като се използват стандартни техники за твърдофазов пептиден синтез. Като цикличен пептид, правилното сдвояване на дисулфидната връзка на Adipotide влияе директно върху неговата биологична активност и стабилност; следователно контролът на качеството трябва да включва откриване на остатъчни свободни тиолови групи с помощта на реагента на Елман.

 

Структурно адипотидният пептид принадлежи към семейството на "васкуларен насочен пептид". Неговата насочваща пептидна част първоначално беше скринирана от произволна пептидна библиотека, използвайки технология за фагов дисплей. Той специфично се свързва с протеина прохибитин, който е силно експресиран върху съдовите ендотелни клетки на мастната тъкан. Прохибитинът е митохондриален мембранен протеин, повсеместно разпространен в различни типове клетки, но е необичайно силно експресиран върху мембраните на адипозните васкуларни ендотелни клетки при затлъстели индивиди. Това откритие предоставя целевата основа за "селективността" на адипотидния пептид.

🧬Изследване на затлъстяването и метаболитни заболявания, ангиогенеза на мазнини, разработване на лекарства

Основните приложения наАдипотиден пептидсе въртят около целево изчистване на мастните кръвоносни съдове, индуциране на апоптоза на адипоцитите и корекция на системни метаболитни нарушения. Обхващайки множество посоки, включително основни теоретични изследвания, изграждане на модел на животински болести, иновативно разработване на лекарства и интердисциплинарно изследване на механизми, той е незаменим експериментален инструмент и водеща съставка в областта на биологията на мастната тъкан и изследването на метаболитните заболявания.

 

В основните изследвания върху затлъстяването и биологията на мастните кръвоносни съдове, този пептид е стандартен индуциращ агент за изясняване на пътищата, регулиращи ангиогенезата на мастната тъкан, клетъчната хомеостаза и апоптозата. Изследователите го използват за селективно изчистване на бялата мастна микроваскуларна мрежа при експериментални животни, като непрекъснато наблюдават промените в морфологията на адипоцитите, тъканната възпалителна инфилтрация и липидния метаболизъм, като по този начин изясняват присъщата връзка между мастната тъкан и системната метаболитна система. Едновременно с това се използва за сравняване на разликите в експресията на васкуларни рецептори между бяла и кафява мастна тъкан, задълбочавайки се в молекулярната основа на целевото разпознаване в мастната тъкан и натрупвайки основни данни за последващо целенасочено разработване на формулировка.

 

Също така е основна съставка за конструиране на животински модели на затлъстяване, диабет тип 2, метаболитен синдром и не-алкохолна мастна чернодробна болест, както и за провеждане на изследвания на свързаните механизми. Изследователите са прилагали веществото на класически експериментални животни, като -затлъстели мишки с диета и спонтанно затлъстели маймуни резус. Веществото бързо намалява съдържанието на подкожна и висцерална мазнина, като същевременно понижава телесното тегло, кръвната захар и нивата на липидите в кръвта и подобрява инсулиновата резистентност. Въз основа на този механизъм изследователите могат директно да проверят ролята на прекомерното натрупване на мастна тъкан в развитието на метаболитни нарушения и да анализират поредицата от верижни реакции в системния физиологичен метаболизъм след аблация на мазнини.

 

Като ключово водещо съединение за съдови пептидни-лекарства, насочени към мастната тъкан, Adipotide Peptide доведе до нов подход към разработването на-лекарства за намаляване на мазнините. Въпреки че ранните клинични изпитвания бяха прекратени поради значителна нефротоксичност, неговият механизъм на действие-предизвиква апоптоза чрез прекъсване на кръвоснабдяването-разрушава ограниченията на традиционното разработване на-същества за намаляване на мазнините. Множество изследователски екипи са използвали двойната -домейнова структура на пептида като план за модификация, оптимизиране на целевия регион, апоптозната последователност и линкерните фрагменти. Това подобрява прецизността на насочване към тъканите, като същевременно намалява токсичните странични ефекти върху нормалните органи, като непрекъснато разработва ново поколение безопасни и ефективни производни и усъвършенства терапиите за насочено-намаляване на мазнините.

Този пептид също играе важна роля в изследванията на пресечната точка на затлъстяването и онкологията. Съвременните изследвания потвърждават, че прекомерно натрупаната бяла мастна тъкан непрекъснато секретира възпалителни фактори и фактори на растежа, косвено насърчавайки появата и прогресията на тумори като рак на простатата и рак на гърдата. Чрез използването на адипотидни пептиди за намаляване на общата телесна мазнина и намаляване на нивото на освобождаване на биоактивни вещества, получени от мастна тъкан, е възможно ефективно да се наблюдава въздействието на мастната тъкан върху растежа на тумора, да се изследват патогенезата и възможните методи за интервенция на тумори,-свързани със затлъстяването, и да се разширят границите на приложение на пептидните суровини.

🎯Насочено свързване → Интернализация → Митохондриално увреждане → Ангиогенеза → Мастна некроза

Адипотиден пептидупражнява своята ефикасност чрез цялостен и йерархичен механизъм, от целенасочено разпознаване в кръвния поток до вътреклетъчни биохимични реакции и накрая до промени на тъканно и системно ниво. Той е насочен прецизно към мастната -съдова система по време на целия процес, без да пречи на функцията на централната нервна система или да повлияе на нормалната тъканна функция, демонстрирайки изключително специфична логика на действие.

 

След като пептидът навлезе в кръвния поток, неговата N-терминална циклична насочена структура, разчитаща на повърхностен заряд и хидрофобни взаимодействия, специфично разпознава и се свързва с рецепторни комплекси на повърхността на белите адипозни васкуларни ендотелни клетки. Тези специфични рецептори са концентрирани върху вътрешните стени на мастните микросъдове; подобни таргетни места рядко се откриват в ендотела на кръвоносните съдове в други органи. Тази характеристика позволява на пептидната молекула да се натрупва в големи количества около мастната тъкан, избягвайки неблагоприятните ефекти от широко разпространените извън-целеви ефекти от източника.

 

След свързване рецепторният-пептиден комплекс навлиза в цитоплазмата на ендотелните клетки чрез клатрин-медиирана ендоцитоза, освобождавайки цялата пептидна верига във вътрешността на клетката. В този момент апоптотичният пептиден сегмент на С-края, съставен от D-аминокиселини, започва да функционира. Разчитайки на положителния си заряд, той прониква в структурата на митохондриалната мембрана и се вмъква във фосфолипидния двоен слой на вътрешната митохондриална мембрана, като директно нарушава целостта на мембраната и нормалния мембранен потенциал, причинявайки подуване на митохондриите и структурно разкъсване.

 

След митохондриално увреждане и разкъсване, различни про{0}}апоптотични вещества, като цитохром С и апоптоза-индуциращи фактори, се освобождават в цитоплазмата, активирайки каскада от протеини от семейството на каспазите и официално инициирайки процеса на програмирана клетъчна смърт във васкуларните ендотелни клетки. След последователната апоптоза на множество адипозни микроваскуларни ендотелни клетки, цялата микроваскуларна мрежа постепенно се срива, напълно прекъсвайки кръвоснабдителните канали на мастната тъкан, което води до персистираща исхемична и хипоксична среда.

 

Лишени от снабдяване с кислород и хранителни вещества, адипоцитите не могат да поддържат нормални физиологични дейности, като впоследствие претърпяват вторична апоптоза и тъканна некроза. Общият обем и тегло на мастната тъкан намаляват бързо, с особено изразено намаление на висцералната мазнина. Некротичната мастна тъкан постепенно се фагоцитира, разлага и изчиства от макрофагите. Краткосрочният-възпалителен отговор, който възниква по време на този процес, постепенно отшумява, когато тъканното изчистване завърши и хроничното възпалително състояние на мастната тъкан се подобрява.

 

След като общите телесни мазнини намалят, секрецията на възпалителни фактори и свободни мастни киселини от мастната тъкан значително намалява. Системната инсулинова чувствителност постепенно се възстановява, нивата на кръвната захар и кръвните липиди се нормализират, чернодробната стеатоза се облекчава и различни метаболитни нарушения се коригират системно. Този механизъм на действие просто намалява действителния брой мастни клетки, вместо временно да намалява техния обем. Следователно ефектът-намаляване на мазнините е дълготраен-и по-малко податлив на възстановяване. Освен това не пречи на центъра за контрол на апетита, като по този начин се избягват често срещани странични ефекти като анорексия и сърцебиене.

🔭Предизвикателството на нефротоксичността и транслационните перспективи на комбинираните терапии

Въпреки обещаващия потенциал наАдипотиден пептидпри загуба на тегло и подобряване на метаболизма, неговият клиничен превод е възпрепятстван от нефротоксичност. Между 2011 г. и 2015 г. адипотидният пептид е подложен на серия от фаза I клинични изпитвания. Тези проучвания имат за цел да оценят неговата безопасност и поносимост при пациенти със затлъстяване или наднормено тегло с диабет тип 2 и да проучат първоначалните му ефекти при загуба на тегло. Резултатите потвърдиха, че адипотидът наистина води до известна степен на загуба на тегло и подобрена инсулинова резистентност. Данните за безопасност обаче показват, че някои субекти са имали дозо{7}}ограничаваща нефротоксичност, проявяваща се предимно като повишен серумен креатинин, протеинурия и повишени биомаркери за увреждане на бъбречните тубули. Бъбречната биопсия разкрива повишена апоптоза на бъбречните тубулни епителни клетки, което е свързано с експресионния профил на прохибитин в бъбречните съдове. Следователно, клиничното развитие на адипотиден пептид е спряно или прекратено след фаза I опити.

Патентното портфолио и стратегиите за модификация на адипотиден пептид се фокусират основно върху намаляване на нефротоксичността. Последващото развитие на молекули от второ-поколение основно включва съкращаване на полу-живота, промяна на линкерите за модифициране на метаболитните пътища или въвеждане на допълнителни „екраниращи групи“ в насочващия пептид. Друга стратегия е да се разработят "пролекарствени" форми, които се активират специфично само в микросредата на мастната тъкан и остават инертни в бъбреците. Сливането на адипотиден пептид с анти-прохибитин антитела с помощта на технология за конюгат на антитяло-лекарство може допълнително да подобри насочването, но тази посока все още е в ранните етапи на изследване.

 

Комбинираното приложение на адипотиден пептид с GLP-1 рецепторни агонисти е много обещаваща транслационна посока. GLP-1 лекарства като семаглутид постигат загуба на тегло чрез централно потискане на апетита, но възстановяването на теглото е често срещано след спиране.Адипотиден пептид, от друга страна, действа чрез физическо разрушаване на мастната тъкан; комбинацията от двете може да доведе до синергичен ефект по отношение на загуба на тегло и поддържане на теглото. Нефротоксичността и имуногенността са основните предизвикателства пред разработването на адипотиден пептид. Тъй като адипотидът е напълно синтетичен пептид, теоретично той не трябва да индуцира силни анти{2}}лекарствени антитела като протеинови лекарства. Въпреки това, ниски титри на анти-адипотидни антитела все още са открити в предклиничните проучвания и тяхното клинично значение остава неясно.

 

От гледна точка на активните фармацевтични съставки (API), адипотидният пептид е пептидна суровина с висока-чистота, висока-трудност. Ефективността на неговия етап на циклизация и стабилността на линкера са основните технологични бариери в развитието на процеса. Клиничната стойност на Adipotide при затлъстяване и диабет тип 2 понастоящем все още е на етап „валидирана ефикасност, рисковете остават“. За настоящите фармацевтични изследвания и разработки, стратегията за "съдова аблация", която представлява, представлява интересна, макар и несъответстваща конкуренция с процъфтяващия GLP-1 клас лекарства.

Заключение

Адипотидният пептид е химерен пептид, който се бори със затлъстяването и инсулиновата резистентност чрез индуциране на апоптоза в съдовите ендотелни клетки на бялата мастна тъкан. Неговият N-терминален цикличен насочващ пептид му дава способността да насочва към прохибитин, докато неговият C-терминал (KLAKLAK)₂ катионен пептид действа като оръжие за извършване на апоптоза. Въпреки че неговото клинично изпитване Фаза I беше временно спряно поради обратима нефротоксичност, стабилната загуба на тегло от 10%-15% и значителното метаболитно подобрение в модели на маймуни резус показват, че стратегията му за съдово-насочване все още има огромен потенциал за транслация. Оптимизирането на дозировката, модифицирането на неговата структура или използването на комбинирани терапии за смекчаване на неговата нефротоксичност ще бъде от ключово значение за това дали този "мастно-съдов призрак" може да се върне на клиничния фронт.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. сърдечно кани европейските фармацевтични компании да си партнират с нас за високо-качество и конкурентни цениАдипотиден пептид. Ние предлагаме цялостно обслужване на клиентите, включително подробни оферти, продуктови спецификации и тестване на проби, гарантирайки вашето доверие в качеството и автентичността на нашите продукти. Ние също така предоставяме пълна документация за съответствие и регулаторна поддръжка, опростявайки вашия процес на доставка и гарантирайки гладко митническо освобождаване в Европа.

Свържете се с нашия опитен екип днес наallen@faithfulbio.comза да обсъдите вашите специфични нужди и да научите защо водещи европейски компании избират Faithful за свой доверен доставчик на Adipotide пептид.

Референции

1. Barnhart, KF, et al. (2011). Пептидомиметик, насочен към бялата мазнина, причинява загуба на тегло и подобрена инсулинова резистентност при затлъстели маймуни. Научна транслационна медицина, 3 (108), 108ra112.
2. Адипотид (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
3. Прохибитин{0}}целеви пептид (адипотид). (nd). Abcam (ab284383).
4. Адипотид (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
5. Адипотид (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Kolonin, MG и др. (2004). Обръщане на затлъстяването чрез целенасочена аблация на мастната тъкан. Природна медицина, 10 (6), 625-632.
7. Адипотид (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).